경상남도 진주시 진주대로 501, 경상국립대학교 자연과학대학 2호관 생체분자자기공명연구실 (352동 431호)
055) 772-1490
경상국립대학교의 항바이러스 Z-핵산 유도체 기초연구실(연구책임자: 이준화 교수)에서 진행되는 연구는 생화학, 바이러스, 전기화학 전문가가 참여하여 인플루엔자 바이러스와 선택적으로 결합하는 Z-DNA를 이용해 바이러스를 검출하고 제어하는 시스템 개발을 목표로 한다.
연구팀은 세 가지 핵심 목표에 집중하고 있다. 첫 번째는 염기서열 의존성이 없는 Z-DNA 유도체의 개발이다. 이를 통해 바이러스 프로모터 RNA와의 상호작용 및 면역 단백질 ZBP-1과의 결합을 연구하여, Z-DNA 기반의 항바이러스 면역기작을 탐구하고자 한다. 두 번째 목표는 개발된 Z-DNA 유도체를 사용하여 바이러스 증식을 억제하는 방법 모색을 통해 바이러스 감염에 대한 새로운 항바이러스 치료제 개발의 기반 연구를 수행하고자 한다. 세 번째는 바이러스 프로모터의 선택성을 활용 하여 세포 내 바이러스 감염 유무를 진단할 수 있는, 우수한 감도와 신뢰성이 확보된 Z-DNA 전기화학 센서 개발을 목표로 한다. 이 연구는 Z-DNA를 중심으로 바이오센서 및 신약 후보 물질에 관한 기초 연구를 통해 감염병 연구에 새로운 접근법을 제시하며, 바이오헬스 산업에 혁신적인 패러다임을 제공할 것으로 전망된다. 또한, 이 프로젝트를 통해 우수한 연구자를 양성하여 미래의 바이오헬스 분야를 선도하는 인재들을 배출하는 것을 목표로 하고 있다.
1. 구체적 연구 현황
20세기 초 스페인독감 팬데믹을 시작으로, 최근까지 이어진 신종플루, SARS-CoV-2 팬데믹, 그리고 SARS, MERS, Nipah, 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 등의 신변종 바이러스가 발생하면서 WHO에서 는 21세기를“신종전염병의 시대”라고 규정하고 있다. 또한 기후변화와 환경파괴로 인한 야생동물과의 접촉 증가, 그리고 특히 항공 교통수단의 발달은 신·변종 바이러스의 글로벌 확산 가능성을 높여 공중보건뿐 만 아니라 전세계 경제에도 심각한 위협으로 작용하고 있다.
지난 100년간의 주요 전염병 대부분은 RNA 바이러스에 의해 발생했다. RNA 바이러스는 DNA 바이러스나 세균에 비해 돌연변이가 쉽게 발생할 수 있어, 진단법 개발, 백신 변화, 약제 내성 문제가 지속적으로 제기되고 있다. 이러한 배경에서 새로운 진단법 및 치료제, 백신 개발의 필요성이 대두되고 있다. 특히 인플 루엔자 바이러스는 대변이와 소변이를 통한 항원성 변화로 다음 대유행 가능성이 높은 바이러스로 지목되어 지속적인 연구가 요구된다. 이에 경상국립대학교 연구단은 “인플루엔자 바이러스의 프로모터 RNA를 선택적으로 검출하고 바이러스 증식을 억제하는 Z-DNA 유도체 개발”을 목표로 바이러스-구조생화학-전기 화학 분야 전문가가 모여 융합 연구를 수행하고 있다.
Project 1. 염기서열 의존성이 없는 Z-핵산 유도체 개발
먼저 연구단은 다양한 염기 변형을 지닌 구아닌을 활용해 Z-DNA 및 Z-DNA 유도체 개발에 주력하고 있다. 1972년에 처음 발견되고 1979년 X-ray 결정구조로 확인된 Z-DNA는 CG 염기서열이 반복되는 DNA영역에서 생성되며, 특정 조건에서만 유도된다. 이 구조는 생체 내에서 자발적으로 형성되지 않고, negative supercoiling 구조나 특정 단백질과의 결합을 통해 유도된다. Z-DNA 결합 단백질은 여러 면역 단백질에 서 발견되며, 이들은 B-DNA에 결합하여 DNA의 나선 구조를 Z-형으로 전환시킨다. 연구단은 바이러스 프로모터 RNA와 높은 선택성을 가진 최적화된 염기서열의 Z-DNA 유도체 개발에 집중하고 있다[그림 1].
Project 2. RNA-Z-핵산 유도체 하이브리드의 구조 및 ZBP1과 상호작용 연구
또한 연구단은 프로모터와 하이브리드 구조를 Z-형으로 변환시키는 DNA 유도체에 대한 3차원 구조 연구도 병행하고 있다. 이는 바이러스 프로모터 RNA와의 상호작용에 초점을 맞추고 있으며, Z-DNA 구조를 통한 바이러스 유전자의 괴사 유도 메커니즘도 탐구하고 있다. NMR을 이용한 단백질-RNA/DNA 복합체 구조 연구를 통해, Z-DNA 구조가 유도되는 바이러스 유전자의 위치와 ZBP1과 Z-RNA의 상호작용을 밝 혀내려는 연구를 진행하고 있다[그림 2]. 이러한 연구는 ZBP1 단백질이 Z-핵산을 인식하여 시작되는 바이 러스 감염세포의 괴사기작을 규명하는 중요한 연구자료가 될 것이다.
Project 3. 프로모터 RNA 표적 Z-핵산 유도체에 의한 바이러스 증식 억제 연구
인플루엔자 바이러스 치료에는 뉴라미니데이즈(NA) 억제제인 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르와 같은 당단백질 활성 억제제들이 널리 사용되고 있다. 그러나 이 약제들에 대한 내성이 나타나고 있는데, 특히 NA 아미노산의 H274Y, E119G/A/D/V, R292K와 같은 돌연변이가 관찰되고 있다. 또한, PA 활성을 억제하는 발록사비르는 2018년 FDA 승인을 받고 전세계적으로 사용되고 있으나, 돌연변이에 의한 약제 내 성 바이러스의 출현으로 바이러스의 병원성 및 전파력이 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 상황은 지속적인 항바이러스제 개발의 필요성을 강조한다. 그렇기에 본 연구에서는 바이러스의 보존적인 부위를 타깃하는 Z-DNA의 바이러스 증식 억제 가능성을 연구함으로써 항바이러스제로서의 활용 가능성을 모색하고자 한다[그림 3].
Project 4. 프로모터 RNA 선택성을 가진 전기화학 센서 개발
바이러스 진단은 현재 분자진단법과 면역진단법을 통해 이루어지고 있다. 분자진단법은 바이러스 유전자를 활용해 정확도가 높으나, 변이 바이러스의 등장은 새로운 진단법 개발의 필요성을 제기하며, 면역화학 진단법은 항원 단백질을 검출하는 방법으로 변이 바이러스에 대응하기 위한 추가적인 분자진단법이 요구된다. 그 중 PCR 기반 진단법은 정확도가 높지만, 결과를 얻는데 시간이 걸리는 단점 존재함에 따라, PCR 진단법과 비슷한 수준의 정확도를 제공하면서도 빠른 감염 여부 판단을 가능하게 하는 새로운 센서 개발 연구가 많은 연구진들 사이에서 진행중이다. 본 연구팀은 인플루엔자 바이러스의 보존적 부위를 활용하여 더 효율적인 바이러스 검출 및 진단 방법을 연구하고 있다. 이를 위해, 금-싸이올(gold-thiol) 화학 반응을 통해 프로브(probe) DNA를 전극 표면에 고정하는데, 이 과정에서 다양한 전기화학 활성종(electro-active species)을 프로브 DNA에 함께 고정하여 표적(target) DNA의 결합 여부를 전류나 전압과 같은 전기화학적 변화로 감지한다. 특히, 바이러스 프로모터와 특이적으로 결합하는 DNA를 사용하여 전기화학적 신호의 측정 및 비교 분석을 통해 전기화학 센서를 개발하여, 낮은 바이러스 역가에서 바이러스를 진단하고자 한다[그림 4].
2. 본 과제를 통한 기대효과
본 연구는 바이러스 프로모터 RNA를 타깃으로 하여 유전자 복제를 억제하고, 선천 면역을 활성화하며, 세포 괴사를 통해 바이러스 증식을 억제하는 것을 목표로 한다. 이와 함께 바이러스 RNA를 신속하고 정확 하게 검출할 수 있는 진단법 개발도 추진하고 있다. 본 연구에서 중요한 Z-DNA 및 Z-RNA는 생체 내 존재하는 오른쪽으로 회전하는 B-DNA나 A-RNA와 비교해 구조적 및 기능적 측면에서 중요한 역할을 하지만, Z-형 구조의 유도는 특정 조건과 특정 염기서열에서만 가능하여 응용성이 제한적이다. 이에 본 연구팀은 생체 조건에서 염기서열 제한 없이 Z-DNA를 개발하는 것을 목표로 하고 있으며, 이는 바이오센서 및 신약 후보 물질 개발, 그리고 생명과학 연구에 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대한다.
또한, 본 연구팀은 Z-핵산과 ZBP1의 상호작용에 대한 연구를 통해 숙주세포가 바이러스에 대응하는 새로운 방어기작인 세포 괴사 과정을 분자 수준에서 이해할 수 있는 중요한 결과를 제공하고자 한다. 바이러스의 보존된 유전자를 타깃으로 하는 연구는 바이러스 유전자 복제 억제, 선천 면역 유도, 감염 세포의 선택적 괴사를 통한 바이러스 증식 억제를 목표로 하며, 이는 다기능 바이러스 치료를 위한 신약 개발에 새로운 플랫폼을 제공할 것으로 예측한다. 마지막으로, 바이러스 RNA의 염기서열과 3차원 구조를 모두 인식할 수 있는 전기화학 센서 개발은 바이러스 및 박테리아와 같은 다양한 병원균을 신속하고 정확하게 진단할 수 있는 바이오센서 개발에 기여할 뿐만 아니라 바이오헬스 산업 발전에도 주요한 역할을 할 것으로 기대한다.
경상국립대학교
항바이러스 Z-핵산 유도체 기초연구실
경상국립대학교 화학과 항바이러스 Z-핵산 유도체 기초연구실을 이끌고 있는 이준화 경상국립대학교 화학과 교수는 한국과학기술원을 졸업하고, 동대학에서 ‘돌연변이 유발에 관계된 광손상 DNA의 3차원 구조’ 연구로 박사학위를 취득하였다. 그 후, 한국 과학기술원, University of Colorado에서 박사후연구원으로 근무 후 경상국립대학교 화학과 교수로 독립적인 연구 활동을 시작 하였다. 이후 Kyoto University, 한국기초과학지원연구원에서 방문교수/연구원으로서 연구 교류도 활발하게 진행하고 있으며, 현재 경상국립대 자연과학대학 학장 업무를 수행하고 있다.
본 연구단에는 세 연구실에서 참여하고 있으며 연구책임자인 화학과 이준화 교수 연구실에는 학술연구교수 2명, 석사연구원 2명, 박사과정 1명, 석·박사 통합과정 1명, 석사과정 2명, 학부연구생 2명 등 11명이 소속되어 있다. 공동연구원 화학과 권승용 교수 연구실에는 박사후 연구원 1명, 석사과정 2명, 학부연구생 5명 등 9명이 소속되어 있으며, 생명과학부 박수진 교수 연구실에는 박사 후 연구원 1명, 석·박사 통합과정 2명, 석사 과정 2명, 학부 연구생 1명 등 7명이 포함되어 본 기초연구실에는 총 27명 이 연구에 매진하고 있다. 연구단은 국내 최고 수준의 700MHz 고자장 핵자기공명분광기 등 우수한 연구환경과 인프라를 바탕으로 우수한 인재를 해외 및 국내에서 지속적으로 유치 및 양성하고 있으며, 연구단에서 배출한 신진연구자들은 정부출연연구소, 기업체, 학계 등 다양한 곳에서 활약하고 있다.
