이윤빈, 이현우* | 서울대학교 화학부, rheehw@snu.ac.kr
서 론
본 연구실은 지난 10년간 APEX, BioID, TurboID와 같은 근접 분자 표지 효소(proximity labeling enzyme) 가 살아있는 세포의 단백질체 상에 생성하는 바이오틴 표 지된 아미노산 잔기(biotin-PTM)를 질량 분석 방법으로 프로파일링하는 초고해상도 근접 분자 표지 기술(super- resolution proximity labeling) 개발을 주도해왔다(화학세계 2016년 1월호 참조).[참고문헌 1] 이러한 연구를 진행하면서 근접 분자 표지 효소가 생성하는 친전자성 반응성(elec- trophilicity)을 갖는 바이오틴-아데노신 인산에스터 (bi-otin-AMP ester)에 의해 주로 바이오틴 표지되는 라이신 (lysine) 잔기를 포함한 펩타이드들이 낮은 아미노산 서열 유사성을 갖는 대신에 높은 세포내 위치 특이성을 갖음을 알게 되었다.
이러한 결과를 바탕으로 근접 분자 표지 효 소들이 일으키는 단백질 변형 반응 (post-translational modification, PTM)은 생화학 교과서에 나오는 자물쇠- 열쇠 모델 (lock and key model)처럼 특정한 서열을 인 지하는 방식이 아닌 마치 반응성이 높은 화합물이 효소의 활성화 자리(active site)에서부터 주위로 퍼져 나가면서 주변 단백질들과 무작위적으로 반응하는 화학 반응과 유 사한 반응이며 이는 전통적인 펩타이드 시퀀스 기반 단백 질 변형 반응과는 매우 다른 타입의 PTM 효소 임을 알게 되었다.
하지만 본 연구실에서는 ‘근접 분자 표지 효소처럼 공간 특이적인 PTM 반응을 일으키는 효소들이 자연계에 그 리고 우리 몸에서 어떠한 역할을 하고 있지는 않을까?’ 하는 질문을 갖게 되었다. 이러한 질문을 갖고 본 연구실에 서는 문헌 조사를 시작하였으며, 흥미롭게도 최근에 보고 된 아세틸 스프레이 (Acetyl-spray)[참고문헌 2], 수모 스프레이 (SUMO-spray)[참고문헌 3], ADPR 스프레이 (APDR-spray)4 등 의 문헌들에서 이미 공간 특이적인 스프레이 단백질 변형 반응 spray-PTM 반응을 논하고 있다는 것을 알게 되었 다. 이러한 반응과 근접 분자 표지 효소 반응의 화학적 성 격 및 특징에서 서로 높은 유사성이 있음을 알 수 있었다. 하지만 단백질 서열 중심의 PTM을 논하는 기존의 패러다임으로는 이러한 spray-PTM 반응 메커니즘을 설명할 수 없기 때문에 본 연구실에서는 지난 10년간의 근접 분자 표지 화학 연구 경험을 바탕으로 고전적인 자물 쇠-열쇠 모델에서부터 spray-PTM을 모두 아우를 수 있 는 PTM 반응 메커니즘을 최근 2024년도에 Trends in Biochemical Sciences에 보고하였다[그림 1][참고문헌 5]. 본 화학 세계 하이라이트 총설에서도 이 논문을 간략히 소개하고 자 하며 spray-PTM 반응이라고 하는 PTM 연구의 새로 운 패러다임을 뒷받침할 수 있는 현재까지 축적된 근거들, 본 연구실에서 제안하는 spray-PTM 반응 메커니즘, 그 리고, 이러한 spray-PTM 반응들이 다양한 질병 및 노화 와 연결될 수 있는 지점들에 대해서 논하고자 한다.
본 론
단백질 번역 후 변형 과정(PTM; post-translational modification)은 다양한 효소 단백질(enzyme)에 의하여 타겟 단백질(target protein)의 특정 기를 붙여 변형시킴으로써 세포 내에서 생물학적인 경로를 조절하는 화학 반응이다. 보통, PTM은 타겟 단백질의 친핵성(nucle- ophilic)인 아미노산이 친전자성(electrophilic)의 기질 분자와 유효적인 충돌을 하여 발생하게 된다. 전통적으로, 이러한 PTM 현상은 타겟 단백질의 아미노산 서열에 따라 특이적으로 발생한다고 생각하였고 이러한 “자물쇠-열 쇠”모델은 PTM을 일으키는 효소 단백질(PTM 효소)의 활성화 자리에 기질 펩타이드의 친핵성 아미노산이 반응 이 일어나기 좋게 자리잡고 있는 모양이 잘 맞물려 있는 다수의 3차원 구조에서부터 기인한다고 볼 수 있다. 하지만 최근에 PTM 효소 단백질들이 아미노산 서열에 비특이 적이지만, PTM 효소들이 위치한 공간에 분포하는 단백질들을 타겟 단백질로 삼아 공간 특이적인 PTM을 일으킴 을 보이는 결과들이 축적되고 있으며 특별히 이러한 패러 다임 변화의 중심에는 다양한 펩타이드의 PTM을 다량으로 분석할 수 있는 질량 분석 실험 결과들이 중요한 역할 을 하고 있다.
1. 아세틸, ADPR 스프레이 반응
아세틸레이션(acetylation)은 친전자 반응성이 높은 thioester기를 포함하고 있는 acetyl-Coenzyme A (acetyl-CoA)가 단백질의 라이신 아미노산 잔기의 친핵성 primary amine 기와 반응하여 아세틸기가 라이신기에 달리는 반응이며 Lysine acetyltransferase(KAT) 효소가 이 반응을 매개하는 것으로 알려져 있다[그림 2(1)].[참고문헌 6] 포유 동물 세포에서는 히스톤 및 비히스톤 단백질 을 포함하여 약 5000개의 단백질들이 KAT의 타겟 단백 질로 작용할 수 있다고 알려져 있으며, KAT 효소 중 P300 그리고 CBP 라는 효소는 암 발생 및 노화를 포함한 여러 질병들에 관한 acetylation 반응을 일으키는 것으로 알려져 왔다. 특히 P300/CBP의 아세틸레이션 PTM을 오랫동안 연구해 온 하버드 대학의 Philip Cole 교수 연 구실에서는 P300/CBP 효소가 핵 안의 매우 다양한 단백 질들의 라이신기를 아세틸레이션할 수 있음을 보이는 질 량 분석 결과를 2018년도 Cell 저널에 보고하면서 이러한 현상을 Acetyl-Spray 라고 명명하였다.[참고문헌 2] [그림 2(2)]
흥미롭게도 2022년도에는 니코틴-아데닌 다이뉴클레 오티드(NAD+)을 친전자성 기질로 사용하여 아르기닌, 세린, 아스파르테이트, 히스티딘, 타이로신 그리고 글루타메 이트와 같은 다양한 아미노산 잔기에 ADP-ribose (ADPR) 을 표지하는 ADP-리보실화 반응도 ADPR-spray 로 보고 된 바가 있다 [그림 3(1)].[참고문헌 4] 이 ADPR-spray 모델을 보고 한 텍사스 대학의 Lee Kraus 교수연구실에 의해서는 ADPRylation을 일으키는 대표적인 ADP-리보실 전이효 소인 PARP1이 ADPRylation 시키는 단백질들을 질량 분 석하였을때, PARP1과 인접한 단백질들이 PARP1의 타겟 단백질이 되어 ADPRylation을 일으키며, 이러한 PARP1 의 ADPR-spray 반응은 특정 공간 안의 단백질들에 밀도 있게 형성된 ADP-리보실 표지로 말미암아 DNA가 파괴 된 부위에서 효과적으로 DNA를 수리하는 응집체를 형성 하는데 도움을 주는 것으로 제시하였다[그림 3(2)].[참고문헌 4]
2. 유비퀴틴, SUMO-스프레이 반응
Spray-PTM은 단백질 분해(proteolysis)를 통하여 단 백질의 활동을 통제하는 데 중요한 PTM 현상으로 알려져 있는 유비퀴틴화(ubiquitination) 반응7에서도 관찰할 수 있다[그림 4(1)]. 현재, 5개의 E1 유비퀴틴 활성화 효소, 약 40개의 E2 유비퀴틴 결합 효소 그리고 약 600 개의 E3 유비퀴틴 연결 효소가 보고되었으며, 유비퀴틴화는 세 포내 단백질체 품질 컨트롤과 직접적인 관련성이 있기 때문에 다양한 인간 질병 분야에서 광범위하게 연구되어 왔다.
한 예로, Parkin이라는 E3 유비퀴틴 연결 효소는 기 능을 상실한 미토콘드리아 외막에 위치하는 단백질들을 지역 특이적으로 ubiquitination 시킨다고 알려져 있으 며 이름에서도 알 수 있듯이 이 단백질에 기능적 이상은 파킨슨 씨 병의 발병과 밀접한 관련을 갖기 때문에 다각도로 연구가 이루어진 유비퀴틴 연결 효소이기도 하다. 흥미롭게도 Parkin이 유비퀴틴 표지하는 라이신기들을 Diglycine-lysine PTM 분석방법에 기반한 펩타이드 질량 분석 결과를 볼 때, 타겟 단백질들 사이에 아미노산 서 열의 유사성은 거의 발견되지 않으며 오로지 미토콘드리 아 외막이라고 하는 공통된 공간 특이점이 발견이 된다[그 림 4(2)].[참고문헌 8] 이러한 결과를 바탕으로 Parkin과 같은 E3 유비퀴틴 연결 효소도 Ubiquitin-Spray 라고 명명할 수 있는 spray-PTM을 일으킨다고 볼 수 있다.
이러한 Ubiquitin-Spray 활성은 비단 Parkin 뿐만이 아니라 VHL과 같은 E3 효소가 HIF와 같은 내인적 기질 (endogenous substrate) 단백질이 아닌 인공적인 chem- ical들에 의해 근접한 단백질들을 유비퀴틴 표지시키는 PROTAC (proteolysis targeting chimera)과 같은 전 략에서도 관찰할 수 있으며[참고문헌 9, 현재 PROTAC 기술의 성공 은 E3 효소들이 갖는 유비퀴틴-Spray 반응성에 기반한 다고도 볼 수 있다. 흥미롭게도 유비퀴틴 유사 단백질(Ubiquitin-like protein, UBL)들 중의 하나인 SUMO표지 반응의 경우 Stefan Jentsch 그룹에 의해서 이미 SUMO-Spray 라고 보고가 되었으며[그림 5(1)][참고문헌 3], Ned- dylation의 경우에도 근접 단백질 표지 활성이 2013년도 에 보고되었다[그림 5(2)].[참고문헌 10] 이는 다른 유비퀴틴 유사 단백질들의 표지반응들도 스프레이 타입으로 진행될 가능 성이 높음을 시사하며, 인간의 유전체(genome)에 코딩된 600여개의 E3의 유비퀴틴 연결 효소 중에 어떤 효소가 높은 활성의 공간 특이적인 스프레이 반응을 수행하고 세포내 공간별 유비퀴틴 표지 반응을 담당하는 유비퀴틴 표지 효소들을 탐색하는 것은 앞으로 흥미로운 방향의 연구가 될 수 있다.
3. 스프레이 PTM 메커니즘
현재까지 질량 분석 결과를 중심으로 다양한 PTM 효소 들이 공간 특이적인 spray-PTM를 일으킬 수 있음을 기술하였다[참고문헌 5]. 이들 spray-PTM의 공통점은 모두 친전자 반 응성을 갖는 물질을 spray 물질로 사용한다는 것이다. 하 지만 이들 PTM 효소들이 어떻게 spray-PTM 을 일으킬 수 있는지에 대한 명확한 메커니즘 제시는 아직까지 이루 어지지 않았다. 이 결과는 기존의 현재의 많은 생화학자 들이 생각하는“자물쇠-열쇠”모델에 기반하여 하나의 PTM 효소가 다양한 단백질과 결합할 수 있는 야누스적인 다양한 (promiscuous) 결합 모드를 갖거나 혹은 순간적인 자물쇠-열쇠와 같은 결합을 빠르게 갖으면서 PTM 표 지가 이루어질 것으로 설명이 되어왔다.
실제로 유비퀴틴 연결 효소는 알려진 기질 단백질들과 매우 약한 결합력을 보이는 경우가 많기 때문에 연구자들은 이러한 실험결과 에 기반하여 자물쇠-열쇠 같은 선택적인 결합이 순간적 이라도 일어나면서 이러한 반응이 일어날 수 있을 것으로 생각하여 왔다.
하지만 본 연구실에서는 이러한 반응이 자물쇠-열쇠와 같은 모드가 아니어도 PTM 효소가 친전자성 물질을 물고 있는 활성화자리(active site)가 표면에 노출된 정도 (ex- posure level)가 해당 PTM 효소의 spray-PTM의 반응 성을 결정하는 것으로 주장하였다.[참고문헌 5] 즉, PTM 효소의 활성화 자리의 표면 노출 정도가 크면 클수록 주변에 존재하는 단백질들의 유연한 루프 등의 도메인에 위치한 친핵성 잔기 등이 PTM 효소의 활성화자리에 위치한 친전자성 물질과 쉽게 반응할 수 있으며 이러한 반응은 서열 특이 성에 의해서 결정되기 보다 PTM 효소와 인접한 정도 즉 공간 특이성에 의해서 결정될 수 있음을 제안하였다. 이러한 경우에는, PTM 효소와 타겟 단백질 간에 특별한 결 합력이 존재하지 않아도 단순한 단백질 간의 “접촉(Con- tact)”만으로도 단백질 변형 반응이 일어날 수 있다. 더 나아가 acyl-CoA와 같은 높은 반응성을 지니는 친전자성 물질의 경우 PTM 효소에서 생성되어 주변공간으로 방출이 된 이후에 주변에 존재하는 단백질들과 일어나는 반응[참고문헌 11]의 경우에는 PTM 효소와의 결합이 아예 존재하지 않아도 되는 “근접성(proximity)” 기반의 spray-PTM 모델도 제안하였다 [그림 1]. 거꾸로 PTM 효소의 활성화 자리의 노출 정도가 매우 좁은 경우라면 매우 특정한 서열을 지닌 펩타이드만이 활성화자리에 위치한 친전자성 물질에 접근하여 반응할 수 있을 것으로 생각하였으며 이는 전통적인 “자물쇠-열쇠” 모델의 PTM 반응으로 해석할 수 있다. 즉, 본 논문에서는 PTM 효소의 활성화 자리의 구조가 얼마나 표면에 노출이 되어있는지 여부가 PTM 효소가 classical-PTM에 가까운 반응을 보낼 것인지 혹은 spray-PTM에 가까운 활성을 갖을 것인지를 결정지을 것으로 제안하였으며 이 모델을 검증하는 실험들이 본 연 구실을 포함하여 다각도로 이루어질 것으로 예상한다.
또한 앞에서 제시한 spray-PTM 반응에서 범위를 좀 더 넓혀서 본 연구실은 ATP와 NDP-sugar 등의 친전자 반응성을 갖는 물질을 PTM 반응에 사용하는 인산화효소(kinase)들이나 당화효소(glycotransferase) 들도 현재 질량분석 결과에서 보고된 결과들을 바탕으로 일부 효소 들은 Phospho-spray[참고문헌 12] 나 Glyco-spray[참고문헌 13] 등의 spray- PTM을 일으킬 수 있다고 내다보고 있다. 또한 친전자 반 응성을 갖는 기질 물질 안에 친핵성 잔기도 같이 갖고 있 는 ubiquitin, ADPR, 당과 물질들의 경우 PTM 효소에 의해서 단백질에 달린 spray 물질 위에 spray가 연속적 으로 달리는 식의 spray-on-spray 식의 poly-PTM이 일어날 수 있는 가능성을 제시하기도 하였다 [그림 6]. 얼마나 다양한 spray enzyme 들이 자연계에 존재하고 있고 이러한 지역 제한적/특이적인 방식으로 이러한 중합 spray-PTM 반응을 일으키는지는 향후 연구에서 밝혀져 할 부분이다.
4. 스프레이 PTM과 질병과의 상관가능성
지금까지 spray-PTM 현상에 대해서 주로 PTM 효소를 중심으로 이야기를 하였지만 spray-PTM에 의해 변 형되는 단백질 측면에서는 다양한 spray-PTM에 의해서 빈번하게 표지가 될 수 있는 “핫 스팟(hot spot)” 잔기를 지닌 단백질들을 생각해 볼 수 있다. 위에 제시한 모델을 바탕으로 spray-PTM 효소가 잘 exposed된 active site 를 지닌 효소라면 이들과 잘 반응하는 hot spot 단백질들은 각 세포소기관에서 PTM 효소들의 활성화 자리에 잘 근접할 수 있는 유연한 구조를 지닐 확률이 높을 것이며, 또한 이들 단백질의 말단, 루프 혹은 표면 등에 잘 도출된 자리에 위치한 친핵성 잔기가 높은 확률로 각 세포의 공간에서의 hot spot 잔기 혹은 hot spot 단백질이 될 수 있을 것으로 생각할 수 있다. 실제로 캠브리지 대학의 Lilley 교수 연구실에서는 근접 분자 표지 방법을 이용하여 얻은 바이오틴 표지된 아미노산 잔기가 주로 비정형 단백질 (IDP; intrinsically disordered protein)에 위치한다는 것을 밝혀 내었다[참고문헌 14]. IDP은 3차원적으로 굳은 구조를 지니지 않고 굉장히 유연하여 용매에 굉장히 잘 노출되어 있는 부분으로, 주변 친전자성 기질 분자와 유효 충돌하기 비교적 더 좋다고 여길 수 있으며 일부 spray-PTM 효소 (P300/CBP 등) 들도 IDP 이기 때문에 이들 단백질들이 서로 응집체를 이루며 그 안에서 spray-PTM이 가속화 되는 이벤트 등도 생각해볼 수 있다.
본 그룹에서는 동일한 타겟 단백질에 대한 아세틸레이션 및 유비퀴틴화된 아미노산 잔기가 BioID라는 근접 분자 표지 효소를 이용하여 얻은 바이오틴 표지된 아미노산 잔기와 꽤 많은 경우 중첩됨을 관찰하였다. 또한, 히스톤 단백질의 꼬리 부분에 위치한 라이신 잔기는 아세틸레이션, 유비퀴틴화 그리고 바이오틴화를 포함한 다양한 PTM 현상이 일어나는 것은 이미 알려져 있다[참고문헌 15]. 이러한 잔기들은 용매에 잘 노출되어 있어서 같은 공간안에 떠도는 혹은 근접한 PTM 효소의 활성화자리에 머무는 친전자성 기질 분자와 높은 확률의 유효 충돌을 할 수 있는 확률이 높을 것으로 예상하며 이러한 “핫 스팟” 잔기를 지닌 단백질들 은 spray-PTM 현상의 신호 허브 역할을 할 수 있기 때 문에, spray-PTM 효소와 핫 스팟 단백질들을 중심으로 한 새로운 세포 내 생물학적 신호 경로를 알아내는 연구도 매우 흥미로운 방향의 연구가 될 수 있을 것으로 내다본다. 현재까지 알려진 spray-PTM이 관여하는 생리현상들은 DNA 복원 과정(SUMO-Spray[참고문헌 3] 그리고 ADPR-Spray[참고문헌 4]), 열 충격(Ubiquitin-Spray)[참고문헌 16], 그리고 항-바이러스 작용 (Ubiquitin-Spray)[참고문헌 17]과 같은 세포의 생명의 치명적 자극에 대하여 세포가 짧은 시간에 효율적인 대응을 하는데 주로 관여하는 것으로 보인다. 특별히 바이러스 단백질들은 지속적인 아미노산 서열 변이가 이루어지기 때문에 이를 세포안에서 분해하는 항바이러스 기능의 유비퀴틴 연결 효소들이 아미노산 서열에만 의존성이 높다면 이러한 바 이러스 진화에 대해 대응하기 어려울 것이다. 본 그룹이 연구한 유비퀴틴 연결하는 효소인 RNF5도 SARS-CoV- 2의 세포내 감염 과정을 저해하는 역할을 하는데 소포체 막에서 UBE2J1-Ub 복합체 (E3:E2-Ub)를 이루면서 소 포체 막에 분포하는 SARS-CoV-2 바이러스 단백질들을 Ubiquitin-Spray 표지반응 하는 것을 확인하였다.[참고문헌 17]
이러한 spray-PTM 효소들이 원래 spray 표지 활성을 가지고 있었는지, 아니면 어떠한 신호에 의한 효소의 구조적 변화에 따른 spray 표지활성을 나타내는 것인지에 대해서도 알려지지 않았기 때문에 이러한 spray-PTM 단백질들의 구조 규명 및 예측 연구는 앞으로 spray-PTM 이벤트들을 이해하는데 매우 중요한 단서들을 제공해줄 것으로 기대한다. 또한, 이러한 spray-PTM 효소들이 산화 스트레스나 unfolding stress에 의한 구조변화로 spray- PTM 효소의 활성이 켜져서 통제되지 않는 방식으로 무작 위적인 spray-PTM들이 누적되는 경우 노화와 관련된 질병을 일으키는 주요 기전이 될 수 있다 [그림 7]. 일례로, Acetyl-Spray를 일으키는 P300/CBP의 활성은 이미 암 발생 및 퇴행성 뇌 질환과 높은 상관성을 보이기 때문에 이러한 spray-PTM 효소 활성을 억제하는 약물의 개발[참고문헌 18] 이나 새로운 치료 방법은 노화와 관련된 중요한 성이 높을 것이다[참고문헌 19]. 또한 acetyl 표지된 라이신 기 등의 PTM들을 수화(hydrolysis)하여 다시 free lysine으로 다시 복원시킬 수 있는 PTM 효소들이 각 세포내 공간에 누적된 spray-PTM들을 어느 정도까지 커버하여 복원시 켜 놓을 수 있는지에 대한 활성을 알아보는 연구도 이 새로운 패러다임 모델에 있어서 매우 중요한 방향의 연구가 될 것으로 생각한다.
결 론
전통적으로 PTM 현상은 기질단백질의 아미노산 서열에 특이적으로 발생한다고 생각해 왔지만 질량 분석 단백 질체 연구 그룹들을 중심으로 서열 특이성은 낮지만 공간 특이적으로 이루어지는 spray-PTM 표지결과들이 축적되고 있다. 이러한 결과들과 본 연구실의 근접분자 표지 화학 연구 경험을 바탕으로 spray-PTM이라는 단백질 변형 연구의 새로운 패러다임이 될 수 있는 모델을 제안하였다. spray-PTM이 일어나는 중요한 원리는 PTM 효소들이 친전자성 기질 분자를 활성화하는 자리의 표면 노출 정도와 깊은 관련이 있을 것으로 제안하였으며 활성화 자리에서부터 효소 표면까지 노출된 틈을 통해서 phos- phoester이나 thioester 결합을 갖는 친전자성 기질 분 자가 주변의 친핵성 아미노산 잔기들과 공간특이적인 반 응을 할 수 있을 것으로 제안하였다. 이러한 새로운 패러 다임에서 출발한 실험들이 본 연구실에서 뿐만이 국내외 연구실에서도 활발히 수행될 것으로 예상하며 이러한 연 구를 바탕으로 향후 spray-PTM과 관련된 질병 기전들이 규명되고 이를 효과적으로 억제하는 약물 개발도 이루 어지기를 기대해본다. 마지막으로 10년 후 즈음에 본 연 구실에서 화학세계의 총설을 쓸 수 있는 기회가 다시 주어진다면 현재의 글에서 제안한 spray-PTM과 관련한 여러 모델들이 향후 10년간 어떠한 실험들로 검증 혹은 반박 및 보완되었는지를 논할 수 있게 되기를 바라며 총설을 마친다.
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이 윤 빈 Yun-Bin Lee
• 서울대학교 화학부, 학사(2015. 3 - 2019. 8)
• 서울대학교 화학부, 석/박사 통합과정(2019. 9 - 현재, 지도교수 : 이현우)
이 현 우 hyun-Woo Rhee
• 서울대학교 생명과학부/화학부, 학사(2000 - 2004)
• 서울대학교 화학부, 석/박사 통합과정(2004 - 2009, 지도교수 : 홍종인)
• Massachusetts Institutes of Technology, 박사 후 연구원(2010 - 2012, 지도교수 : Alice Y. Ting)
• 울산과학기술원 화학과, 조교수(2013 - 2017)
• 울산과학기술원 화학과, 부교수(2017 - 2018)
• 서울대학교 화학부, 부교수(2018 - 현재)