서 론
회전 장애 이성질체(atropisomer)란 입체장애로 인해 단일결합을 중심으로 회전이 어려워 나타나는 거울상 이성 질체의 한 종류이다[그림 1]. 천연물·의약·소재·촉매 화학 등의 분야에서 활용하는 유기 화합물의 범주가 점차 넓어짐에 따라 회전 장애 이성질체를 갖는 물질이 자주 대두 되고 있으며,[참고문헌 1] 가능한 두 종의 회전 장애 이성질체 가운데 한 종의 회전 장애 이성질체만을 선택적으로 합성할 수 있는 합성법의 중요성이 강조되고 있다.[참고문헌 2] 그러나 아직까지 비대칭 중심을 조절하기 위한 합성법에 비해, 회전 장애 이성질체의 비대칭 축을 조절하기 위한 체계적인 합성법은 부족한 실정이다. 비대칭 축을 중심으로 회전을 하지 못하도록 만들어야 하는 회전 장애 이성질체의 특성상 비대칭 축주변에 입체적으로 큰 치환기들이 밀집되어 있어야 하며, 이를 극복하고 효율적으로 합성할 수 있는 체계적인 전략이 필요하다.
현재까지 회전 장애 이성질체 선택적 합성을 위해서 주로 네 가지 합성 전략이 연구 개발되고 있다[그림 1][참고문헌 2]: i) 교차 결합(cross-coupling), ii) 고리 형성(ring formation), 탈대칭화(desymmetrization), iv) 속도론적 분할(ki- netic resolution) 또는 동적 속도론적 분할(dynamic ki- netic resolution). 먼저 i) 교차 결합 전략은 교차 결합 반응을 통해 비대칭 축을 직접적으로 형성 및 조절하는 방법 이다. 기존에 잘 알려진 금속-촉매 기반의 교차 결합 반응을 이용할 수 있으며 비대칭 리간드를 사용하여 가장 직접 적으로 접근할 수 있는 방법이다. 그러나, 일반적으로 생성되는 단일 결합의 오쏘(ortho) 위치에 치환기가 밀집되어 있어 입체 장애로 인해 교차 결합이 쉽게 일어나지 않는다. 또한, 높은 반응 온도에 장시간 노출할 경우 생성된 회전 장애 이성질체의 라세미화가 일어날 여지가 있다. 이를 극복하기 위해 온화한 조건에서 높은 회전 장벽 에너지를 갖는 생성물이 만들어지도록 촉매 반응을 설계하는 것이 중요하다. 다음으로 ii) 고리 형성 전략은 비대칭 촉매가 고리화 과정을 매개하여 방향족 고리 화합물을 형성하면서 한 종의 회전장애 이성질체를 선택적으로 합성하는 전략이다. 그러나 이 전략은 고리화를 위해 이중 결합 또는 삼중 결합 을 포함하는 특수 기질을 설계 및 합성해야 하며 생성되는 고리의 치환기 패턴을 다양화하기 어렵다는 한계점을 갖는다. 마지막으로 iii) 탈대칭화 전략은 선구 비대칭 축을 갖는 대칭성 출발물질에서 촉매와 반응물의 상호작용을 통해 대칭성을 깨면서 한 종의 회전 장애 이성질체를 선택적으로 합성하는 전략이다. 이 경우 출발물질의 선구 비대칭 축을 기준으로 한 쪽만 선택적으로 반응이 진행되고 중단되어야 이상적으로 가장 높은 수득율을 달성할 수 있다. 그러나 많은 경우에 한 번 반응이 진행된 물질이 다시 한 번 반응이 진행되어 대칭의 이-치환 생성물이 만들어지며, 원하는 비대칭 일-치환 생성물의 수득율을 낮추게 되는 문제점이 있다. 마지막으로 iv) 속도론적 분할 전략은 라세믹 혼합물 형태의 출발물질에서 한 종의 거울상 이성질체가 먼저 선택적으로 반응이 진행되고 남은 한 종은 출발물질로 남 아 각각의 회전 장애 이성질체를 선택적으로 얻는 전략이다. 이론적으로 100%의 거울상 이성질체 선택성을 갖는 50%의 생성물과 50%의 출발물질을 얻을 수 있다.
그러나 이 전략은 이론적으로 얻을 수 있는 최대 수율이 50% 이므로 효율적인 전략이라 하기 어려우며, 이를 보완할 수 있는 전략으로 동적 속도론적 분할 전략이 있다. 동적 속도론 적 분할 전략은 속도론적 분할 전략과 근본적으로 동일한 전략이나, 출발물질이 반응 조건에서 라세미화 될 수 있는 차이가 있다.[참고문헌 3] 동적 속도론적 분할 전략에서는 출발물질이 비대칭 축을 중심으로 회전하여 두 종의 거울상 이성질체가 평형을 이루고 있으며, 이때 비대칭 촉매에 의해 한 종 의 거울상 이성질체가 먼저 반응이 진행된다. 일반적으로 촉매 반응의 진행 속도보다 출발물질의 라세미화 속도가 빨 라 이론적으로 100%의 수득율과 100%의 거울상 이성질체 선택성으로 생성물을 얻을 수 있다. 본고에서는 비대칭 유기 촉매 및 동적 속도론적 분할 전략을 이용한 아릴인돌 회전 장애 이성질체의 합성 반응에 관하여 소개하고자 한다.
본 론
1. 인돌 회전 장애 이성질체 합성 전략: 동적 속도론적 분할
인돌(indole)은 질소를 포함하는 방향족 고리 화합물로 천연물이나 약물, 소재 화학 등에서 쉽게 찾아볼 수 있는 중요 골격 구조이다[그림 2].[참고문헌 4] 이에 다양한 인돌 골격을 효율적이고 위치 및 입체 선택적으로 합성하기 위한 연구들 이 진행되어 왔으며, 최근 인돌의 회전장애 이성질체 선택적 합성법이 지속적으로 발표되고 있다.[참고문헌 5] 인돌은 6원환의 방향족 탄소 고리(그림 2의 고리 A)와 5원환의 질소를 포함하는 헤테로고리(그림 2의 고리 B)로 이루어져 있으며, 질소를 포함하는 헤테로고리(고리 B)의 반응성이 더 높아 인돌의 질소(1번), 2번 탄소, 3번 탄소 위치에 방향족 고리가 치환된 형태의 아릴인돌(arylindole)이 자주 발견된다. 이러한 화합물들을 동적 속도론적 분할 전략을 통해 접근하기 위해서 헤테로고리의 높은 친핵성을 이용할 수 있다. 아릴인돌 화합물은 비대칭 축이 각각 질소 또는 2, 3번 탄소에 위치한 질소-아릴인돌(N-arylindole), 2-아릴인돌 (2-arylindole), 3-아릴인돌(3-arylindole)로 분류할 수 있으며, 먼저 질소-아릴인돌 회전 장애 이성질체를 선택적으로 합성하기 위해서는 질소-아릴인돌의 2번 위치에 새로운 작용기를 도입하며 조절할 수 있다. 3-아릴인의 경우에도 마찬가지로 2번 위치에 치환하여 조절할 수 있으며, 2-아릴인돌의 경우 질소에 치환하거나 3번 위치에 치환하는 방법을 이용할 수 있다. 동적 속도론적 분할 전략을 이용한 아릴인돌 회전 장애 이성질체 합성 연구는 주로 탄소-탄소 비대칭 축을 갖는 3-아릴인돌 화합물의 합성에 집중되어 있으며,[참고문헌 6] 질소-아릴인돌 회전 장애 이성 질체 합성법은 최근 발표되고 있다.[참고문헌 7] 반면에 동적 속도론적 분할 전략을 이용한 2-아릴인돌 회전 장애 이성질체 합성 연구는 많이 알려져 있지 않다.
2. 비대칭 유기 촉매 및 분자 내 반응을 통한 인돌 회전 장애 이성질체의 합성
유기 촉매 및 분자 내 반응을 이용하여 인돌의 특정 위치를 치환할 경우 새로운 고리를 형성하면서 아릴인돌의 비대칭 축을 조절할 수 있다. 2021년 본 연구실에서 피텟-스펭글러 고리화(Pictet-Spengler cyclization) 반응을 통하여 탄소-질소 비대칭 축을 조절한 연구를 보고하였다 [그림 3].[참고문헌 8] 비대칭 피텟-스펭글러 고리화 반응은 고리화 과정 중 생성되는 비대칭 중심을 조절하기 위하여 List 그룹, Jacobsen 그룹, Seidel 그룹 등에서 연구하였으나,[참고문헌 9] 비대칭 축을 조절한 사례는 알려져 있지 않았다. 본 연구진은 비대칭 인산 촉매를 사용하여 다양한 기질 범위에 본 반응이 적용되어 최대 99%의 수율과 98%의 거울상 이성질체 선택성으로 새로운 골격의 비대칭 축을 갖는 질소-아릴인돌 회전 장애이성질체를 합성하는 방법을 개발하였다. 이 반응에서는 먼저 질소-아릴인돌 출발물질의 아민 작용기와 파라포름 알데하이드(paraformaldehyde)의 축합 반응으로 이민 중간체가 형성된다. 이 때 출발물질과 이민 중간체는 탄소-질소 선구 비대칭 축을 중심으로 자유롭게 회전이 가능하여 평형을 이루게 된다. 비대칭 인산 촉매에 의해 선호하는 한 종의 거울상 이성질체가 분자 내 만니히 유형(in- tramolecular Mannich type)으로 고리화 반응이 진행되어 원하는 생성물이 얻어질 것으로 예상한다. 더불어, 방향 족 고리의 오쏘-위치에 수소 결합을 형성할 수 있는 작용기의 존재가 거울상 이성질체 선택성에 중요함을 확인하였으며, 촉매와 기질 사이의 이차 상호작용을 형성할 것으로 생각한다. 본 합성법은 치환된 알데하이드를 사용하여 반응을 진행한 경우에도 잘 적용되어 비대칭 축과 비대칭 중심이 동시에 조절되어 최대 98%의 수율과 99%의 거울상 이성질체 선택성 및 10:1 이상의 부분 입체 이성질체 선택성을 달성하였다. 이후 다양한 인간 암세포주에서 비대칭 축을 갖는 질소-아릴인돌 신규 물질들의 항암 활성을 확인하여 질소-아릴인돌의 회전 장애 이성질체 선택적 반응 개발의 필요성을 입증하였다.
3. 비대칭 유기 촉매 및 분자 간 반응을 통한 인돌 회전 장애 이성질체의 합성
[그림 4]에 분자 간 반응을 통하여 3-아릴인돌 회전 장애 이성질체를 합성한 다양한 예시들을 나타내었다.[참고문헌 6] 2021 년 Fu 교수 연구팀은 비대칭 인산 촉매 존재 하에서 3-옥 신돌 유도체(indol-3-ones)를 친전자체로 활용한 연구를 보고하였다.[참고문헌 6a] 이들은 생성물의 비대칭 축과 비대칭 중심 을 동시에 조절하는 데 성공하였다. Shi 교수 연구팀은 다양한 범위의 친전자체를 사용하여 3-아릴인돌의 회전 장애 이성질체 선택적 반응을 보고하였다.[참고문헌 6b-d] 또한 2022 년에는 4차 암모늄 염인 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloid) 계열의 유기 촉매를 비대칭 상전이 촉매로 사용 하여 아릴 설포닐 클로라이드(aryl sulfonyl chloride)와의 반응으로 3-아릴인돌의 비대칭 축을 조절한 사례를 보고 하였다.[참고문헌 6e]
2022년 Fu 교수 연구팀은 질소-아릴인돌 락탐 출발물질에서 비대칭 유기 촉매를 이용한 고리 열기 반응을 통해 질소-비대칭 축을 조절한 연구를 보고하였다[그림 5].[참고문헌 7] 질소-아릴인돌 락탐은 락탐의 구조적 특성으로 출발물질의 선구 비대칭 축이 낮은 회전 장벽 에너지를 갖게 되고, 이를 동적 속도론적 분할 전략에 적용하여 비대칭 축 조절이 가능하였다. 비대칭 스쿠아라마이드(squaramide) 촉매 존재 하 고리 열기 반응을 통해 인돌의 2번 위치에 에스터 그룹을 포함하는 생성물을 높은 수율과 거울상 이성질체 선 택성으로 얻어내었다.
3-1 상 전이 촉매 활용 2-아릴인돌과 할로젠화 알킬 화합물의 친핵성 치환 반응을 통한 비대칭 축 조절
최근 본 연구실에서 상 전이 촉매인 신코나 알칼로이드 계열의 비대칭 4차 암모늄염 유기 촉매를 사용하여 2- 아릴인돌의 질소에 알킬화 반응을 유도하고 이 과정에서 비대칭 축을 조절한 연구를 보고하였다[그림 6].[참고문헌 10] 동적 속도론적 분할 전략을 이용하여 질소-아릴인돌이나 3-아릴인돌의 비대칭 축을 조절한 사례는 최근까지 보고되어 왔으나 2-아릴인돌의 비대칭 축을 조절한 사례는 극히 드물다.
본 연구팀에서 최근 2-아릴인돌의 비대칭 축을 조절한 사례가 있으나 이는 비대칭 인산 촉매를 사용하여 인돌의 3번 위치를 치환하면서 비대칭 축을 조절한 연구이므로 본 연구와 차별점이 있다.[참고문헌 11] 상 전이 촉매 존재 하에서 2-아릴 인돌 출발물질과 벤질 브로마이드(benzyl bromide) 사이의 적절한 분자 간 상호작용을 통해 다양한 기질 범위에서 최 대 99%의 수율과 93:7의 거울상 이성질체 선택성을 나타내었다. 이후 재결정을 통해 99:1 이상의 거울상 이성질 체 선택성을 갖는 생성물을 얻어내었다. 본 반응 생성물의 절대 배열을 규명하고, 거울상 이성질체 선택성의 기원 및 반응 메커니즘을 설명하기 위해 밀도범함수 이론을 활용 한 계산 연구를 수행하였다. 2-아릴인돌의 나이트로 작용기와 상 전이 촉매 사이에 수소 결합과 파이-파이 상호작 용(π-π interaction)을 통해 더 안정한 전이 상태를 갖는 것을 확인하였으며 이때 벤질 브로마이드가 2-아릴인돌에 수직으로 접근하여 반응이 진행되는 것이 유리함을 관찰하였다.
3-2. 비대칭 인산 촉매 활용 질소-/2-/3-아릴인돌의 비대칭 축 조절
앞서 기술한 분자 내 피텟-스펭글러 고리화 반응에서 발 견한 중요 촉매-기질 상호작용을 분자 간 반응으로 확장하고자 연구를 수행하였다[그림 7].[참고문헌 11] 비대칭 인산 촉매를 사용하여 질소-아릴인돌과 다이알킬 케토말로네이트(di- alkyl ketomalonates)의 분자 간 반응을 수행하여 매우 높은 거울상 이성질체 선택성을 달성할 수 있음을 확인하였으며, 더 나아가 본 합성법으로 2-아릴인돌과 3-아릴인돌의 비대칭 축을 모두 조절할 수 있음을 확인하였다. 단일 합성법으로 인돌의 질소, 2번, 3번 위치가 치환된 아릴인 돌의 비대칭 축을 조절할 수 있는 유일한 합성법이다. 다양한 기질 범위에서 본 합성법이 적용되어 최대 99%의 수율 과 99%의 거울상 이성질체 선택성을 얻었으며 비대칭 카보닐 화합물과의 반응에서 20:1 이상의 부분 입체 이성질체 선택성을 얻었다. 이후 질소-아릴인돌, 2-아릴인돌, 3- 아릴인돌의 회전 장애 이성질체 선택성 기원을 알아보기 위하여 밀도범함수 이론을 활용한 계산 연구를 수행하여 반응 전이상태의 구조를 확인하였으며, 다양한 인간 암세포주에서 합성한 신규 물질들의 항암 활성을 확인하였다.
결 론
지금까지 회전 장애 이성질체 선택적으로 합성할 수 있는 전략과 비대칭 유기 촉매 및 동적 속도론적 분할 전략을 통한 아릴인돌 회전 장애 이성질체 선택적 반응의 중요한 예시들을 살펴보았다. 유기화학이 발전함에 따라 비대칭 중심을 조절하기 위한 합성법이 오랫동안 누적되었고, 수 많은 거울상 이성질체 화합물에 대한 접근이 가능해지면서 이를 이용한 후속 연구가 다양한 분야에서 진행될 수 있었다. 인류가 사용하는 화합물의 범위를 지속적으로 확장하기 위해 비대칭 축을 조절하기 위한 합성법을 개발하는 것이 유기화학 분야의 중요한 과제라고 생각한다. 본 연구실에서는 회전 장애 이성질체 선택적 반응 개발뿐만 아니라 실험 데이터를 기반으로 밀도범함수 이론 계산화학 연구를 병행하고 있으며, 이를 통해 거울상 이성질체 선택성의 기원 및 반응 메커니즘을 규명하여 회전 장애 이성질체 화합물에 대한 이해도를 높이고자 꾸준히 노력하고 있다. 더불어, 회전 장애 이성질체 화합물에 대한 접근성이 떨어져 의약화학 연구가 체계적으로 이루어지지 못했기 때문에, 신규 화합물에 대한 의약화학적 가치를 탐구하고자 노력하고 있다. 본고의 저자들은 아직 회전 장애 이성질체에 대한 미개척영역이 매우 크게 남아 있다고 생각하며, 이를 둘러싼 다방면의 연구가 활발하게 지속적으로 진행될 것으로 기대하고 있다. 앞으로 상상할 수 있는 모든 회전 장애 이성질체 화합물에 접근 가능해지는 날을 기대해 본다.
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김 아 름 Ahreum Kim
건양대학교 나노바이오화학과 학사 (2016.3-2020.2)
성균관대학교 약학과 석사(2020.3-2022.8)
성균관대학교 약학과 박사과정(2022.9-현재)
이 수 진 Sujin Lee
삼육대학교 화학생명과학과 학사 (2018.3-2023.2)
성균관대학교 약학과 석사과정(2023.3-현재)
권 용 석 Yongseok Kwon
충북대학교 제약학과 학사(2005.3-2009.2)
서울대학교 약학과 석사(2009.3-2011.2, 지도교수 : 김상희)
서울대학교 약학과 박사(2011.3-2016.2, 지도교수 : 김상희)
Yale University 화학과 박사 후 연구원(2016.7-2019.8, 지도교수 : Scott J. Miller)
서강대학교 화학과 조교수(2019.9-2021.8)
성균관대학교 약학과 조교수(2021.8-현재)