윤신아, 박선영, 이민희* | 숙명여자대학교 화학과, minheelee@sookmyung.ac.kr
서 론
과거부터 현재까지 과학자들은 미시 세계(microscopic world)를 탐구하기 위해 많은 기술을 연구하고 해결법을 만들어왔다. NMR, IR, Microscopy, Mass, TEM, SEM 등 각종 첨단장비로부터 다양한 자연 및 생명현상을 분자 수준(molecular level)에서 분석하고 있다. 그러나 지금까지 유용하게 사용하고 있는 이러한 방식들은 여전히 여러 가지 한계점을 지니고 있다. 예를 들어, 분석을 진행하면서 주로 분리 정제와 같은 물리적 또는 화학적 전처리(pre-processing) 작업이 요구되고 생명 현상을 분석하는 데 제한이 있으며, 살아있는 유기체는 분석이 어렵다는 것은 이미 잘 알려진 문제점이다. 따라서 실시간으로 특히 바이오 친화적으로 분석할 수 있는 효과적인 분석법이 요구되어 왔다. 많은 유기화학자들은 이러한 목적을 이룰 수 있는 물질로 기능성 유기광분자(functional organic fluorescent molecules)의 개발을 제안해왔다. 기능성 유기광분자는 형광을 띠는 유기물로 구조에 따라 형광 파장과 세기를 조정 할 수 있으며, 타깃 분석물을 높은 선택성과 고감도로 감지 할 수 있는 인식 부분(recognition sites)을 도입할 수 있다. 이러한 기능성 유기광분자는 형광 프로브(fluorescent probe) 혹은 분자 프로브(molecular probe)라 불리기도 한다. 이들은 복잡한 생명 현상에 관여하는 활성 인자를 비파괴적으로 감지하고 이를 시공간적으로 영상화할 수 있는 장점으로 인해 기존 분석 방식의 문제점을 해결할 수 있다. 또한, 센서차원을 넘어 질병 진단 그리고 약물전달 시스템 (drug delivery system) 또는 광역학적 치료(photodynamic therapy)와 접목한 테라노스틱스(진단-치료 융합)(theranostics)까지 영역이 확장되고 있다. 따라서 이 글에서는 기능성 유기광분자를 이용한 몇 가지 바이오 활성 인자를 감지하는 프로브를 소개하고 이를 이용한 질병 세포의 진단 및 테라노스틱스 응용 사례에 관해 이야기하고자 한다.
본 론
1. 기능성 유기광분자의 설계 및 기본원리
현재까지 많은 센서, 진단, 치료 연구를 위해 다양한 유기광분자들이 설계되고 합성되었다. 이들은 기본적으로 형광 시그널을 보이는 형광단(fluorophores), 타깃 분석물을 감지하는 인식 부분(recognition sites), 그 밖에 용해도 향상, 표적화 등을 위한 전략적 기능 그룹으로 구성된다. 프로브의 인식 부분이 타깃 분석물과 물리적 상호작용이나 화학적 반응을 통해 선택적인 형광 시그널 변화를 보이게 된다. 시그널은 주로 형광-켜짐(Off/On) 또는 형광-비례 (Ratio) 변화를 보이도록 설계된다. 이러한 변화는 분자 내 전자전이(internal charge transfer, ICT), 광전자전이 (photo electron transfer, PET), 중금속 효과(heavy metal effect), 킬레이션-형광유도(chelation-enhanced fluorescence, CHEF), 들뜬상태 분자 내 양성자 전이(excited state intramolecular proton transfer, ESIPT), 형광공명에너지전이(fluorescence resonance energy transfer, FRET), 결합을 통한 에너지전이(through-bond energy transfer, TBET), 모노머-엑시머 형성(monomer–excimer formation), 응집-형광유도(aggregation-induced emission, AIE) 등과 같은 다양한 메커니즘으로 설명되고 있다.[참고문헌 1,2] 최근에는, 하나의 프로브가 두 가지 또는 그 이상의 분석물을 선택적으로 감지할 수 있는 이중 또는 다중 센싱(dual or multi sensing) 전략이 활발히 연구되고 있다. 기능성 유기광분자 개발연구가 센서, 질병 진단, 그리고 치료 분야까지 확장되면서 질병의 발병 및 진행과 밀접히 관련된 항산화제, 활성산소, 효소와 같은 활성 인자 들을 타깃 분석물로 하는 많은 유기 형광 프로브들이 개발 되었다.[참고문헌 3,4] 최근 본 연구실에서 개발한 형광 프로브와 세포, 스페로이드, 조직, 살아있는 유기체와 같은 체외 및 체내 질병 모델에 적용한 논문들을 소개하도록 하겠다.
2. 점도 및 활성산소 민감형 유기광분자
세포 내 점도는 기질의 확산, 거대분자 사이의 상호작용, 세포 구조의 동역학, 신호 전달 과정과 같은 광범위한 세포의 구조 및 생화학 반응의 특성을 결정하는 중요한 물리화학적 요인이다.[참고문헌 5] 따라서 비정상적인 점도 변화는 병리학적 상태와 밀접히 관련되고 암, 당뇨, 알츠하이머 등과 같은 다양한 질병에서 관찰되는 것으로 보고되고 있다. 한편, 대표적 생체 활성산소 중의 하나인 산화질소(NO)는 산화질소 합성효소(NO synthase)에 의해 내생적으로 생성되는 기체 신호 분자이며, 신경 전달 및 기능, 혈관 확장 및 생성과 같은 혈관 시스템, 면역 시스템과 같은 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는 신호 분자이다.[참고문헌 6] 또한 세포의 산화적 스트레스나 염증에서 NO 생성이 증가하고 세포를 손상시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 세포 내 점도와 NO 는 각자 정해진 역할이 있으며 이들의 비정상적인 거동과 수치는 다양한 질병 현상과 밀접히 관련된다. 따라서, 지금까지 점도 또는 NO를 감지할 수 있는 많은 형광 프로브가 개발되었고, 가장 최근에 단일 프로브로 이들을 서로 다른 형광 채널에서 개별적으로 감지할 수 있는 스마트 유기광 분자 개발에 성공하였다.
[그림 2]는 점도 및 NO를 동시 검출할 수 있는 형광 프로브의 화학 구조와 구동원리를 보여준다.[참고문헌 7] 프로브는 형광 리포터 역할을 하는 나프탈이미드(Naphthalimide)와 점도 및 NO를 선택적으로 감지하는 4-(4-나이트로페닐) 싸이오세미카바자이드(4-(4-Nitrophenyl)thiosemicarbazide)로 구성된다. 또한, 아세틸화 에틸렌 글리콜(acetylated ethylene glycol) 그룹은 프로브의 용해도를 향상시키기 위해 도입되었다. 특히, 4-(4-나이트로페닐)싸이오 세미카바자이드는 분자 회전자(molecular rotor)로 작용 하여 나프탈이미드의 형광을 소광시키지만 주변 환경의 점도 증가에 민감하게 반응하여 본래의 강한 청색 형광(360 nm)을 보이도록 한다. 하지만 NO 존재에서는 4-(4-나이 트로페닐)티오세미카바자이드는 NO와 신속하게 반응하여 프로브에서 떨어져 나가게 되고 녹색 형광(550 nm)을 유도 하게 된다. 이러한 프로브의 점도 및 NO에 대한 선택성과 형광 변화는 살아있는 세포에 적용하였을 때 청색/녹색 형광 채널로 점도와 NO 변화를 각각 관찰할 수 있도록 한다. 공초점 형광 현미경을 이용한 세포의 점도 및 NO 이미징 연구를 통해 세포 내 점도를 증가시킬 수 있는 니스타틴 (nystatin)을 처리했을 때 청색 채널(blue channel)에서 형광의 세기가 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 세포 내 NO의 농도를 증가시키는 리포다당류(lipopolysaccharide; LPS)의 처리에서는 녹색 채널(green channel)에서 형광 증가가 확인되었다. 하지만, NO의 합성을 억제하는 아미노구아니딘(Aminoguanidine; AG)을 처리하였을 때는 형광이 증가하지 않았다. 이러한 외부자극을 이용하여 프로브의 세포 내 점도 및 NO에 대한 검출 및 이미징 능력을 확인하였다. 추가적으로, LPS나 니스타틴의 처리에서 세포 내 점도 및 NO의 수준이 함께 증가한다는 것을 발견 하였고 LPS에 대한 염증반응과 니스타틴에 의한 미토콘드리아 기능장애가 세포 내 점도 및 NO의 수준을 모두 증가 시키는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 해당 유기광분자는 살아있는 유기체의 외부자극 혹은 병리학적 상황에서 점도 및 NO 수준의 변화를 실시간 모니터링을 가능케 하는 형광 프로브로 제안되었다. 이는 세포의 점도 및 NO와 관련된 다양한 생리학적 과정이나 질병의 원인 규명 및 치료제 개발에 유용한 분석 도구로 활용될 수 있다.
3. 싸이올 민감형 유기광분자
대표적 생체 싸이올(thiol) 중의 하나인 황화수소(hydrogen sulfide, H2S)는 생체 내에서 성장, 신경전달, 항염증 및 항산화 작용에 참여하는 중요한 신호전달 물질이다.[참고문헌 8]
H2S는 시스테인(cysteine)을 전구체로 사용하여 시스타싸 이오닌 분해효소(cystathionine γ-lyase; CSE), 시스타 싸이오닌 합성효소(cystathionine β-synthase; CBS), 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase(3-MST)와 같은 효소에 의해 생성된다. 특히 당뇨, 알츠하이머, 암 등의 질병 상태에서 비정상적인 고농도의 황화수소 발생이 여러 연구를 통해 보고되었으며 진단의 중요한 생체지표가 될 수 있음이 제안되어왔다. 따라서, 지금까지 H2S을 타깃으로 하는 형광 프로브와 치료제 개발 연구가 활발히 진행되었다.
[그림 3A]는 나프탈이미드 형광체를 이용한 H2S 이미징 프로브 개발에 대한 것이다.[참고문헌 9] [그림 3A]에서 나프탈이미드 형광체에 도입된 7-나이트로벤즈-2-옥사-1,3-다이아졸 (7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazole; NBD) 그룹은 나프탈이미드의 형광을 소광시키는 특징이 있다. 하지만 H2S 와 민감하게 반응하여 NBD 그룹이 떨어지고 530 nm에서 본래의 형광 세기가 회복된다. 이러한 유기광분자의 특징을 이용하여, 자궁경부암 세포(HeLa)에서 외인적 또는 내인적 자극에 따른 H2S 수준의 변화를 감지하였다. 또한 산화적 스트레스(oxidative stress)의 유발에서 H2S가 유효하게 증가하는 것을 해당 프로브로 보여주었고, 살아있는 세포는 항산화 작용에 따른 방어기작으로 H2S의 수준을 향상시키는 것을 확인할 수 있었다. 이렇듯, 살아있는 유기체 에서 H2S을 추적할 수 있는 유기광분자는 생리학적 항산화 기작을 밝히고 관련 질병의 원인 규명 및 진단법 개발에 중요하게 기여할 수 있다.
한편, [그림 3B]는 쿠마린 유도체와 젬시타빈(gemcitabine) 프로드러그(prodrug)를 병합한 H2S 활성형 테라노스틱 분자(molecular theranosis) 개발에 대한 것이다.[참고문헌 10] 이 연구는 아자이드(azide) 그룹이 도입된 쿠마린 유도체 부분은 H2S에 선택적으로 반응하여 아민(amine)으로 환원되고, 동시에 젬시타빈 항암제가 방출되는 시스템이다. 이러한 H2S 반응은 503 nm에서 쿠마린 형광을 발생시키고 약리활성을 제공한다. 해당 테라노스틱 분자는 자궁경부암 세포(HeLa)와 폐암 세포(A549)에서 H2S 반응에 의한 쿠마린 형광을 잘 보이지만, 정상 세포에 해당하는 섬유아 세포(WI38)에서는 매우 약한 형광을 보였다. 또한, 젬시타빈의 항암효과를 확인하기 위한 세포독성실험(MTTassay)에서도 정상 세포보다는 암세포에서 탁월한 독성을 보였다. 이를 통해, 해당 테라노스틱 분자는 정상 세포보다 높은 수준의 H2S를 보이는 암세포에서 비교적 선택적으로 활성화되어 형광 영상과 동시에 약리활성을 보인다는 것을 입증했다. 궁극적으로는 H2S 활성형 테라노스틱 분자의 개발은 정상 세포에는 영향을 주지 않고 암세포만 특이적으로 사멸시키고 이를 시공간적으로 모니터링할 수 있는 새로운 테라노시스 전략을 제안한다.
4. 나이트로환원효소 민감형 유기광분자
나이트로환원효소(nitroreductases; NTR)는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(nicotinamide adenine dinucleotide; NAD(P)H)를 조효소로 사용하여 나이트로아로마틱(nitroaromatic) 그룹을 아민으로 환원하는 효소이다.[참고문헌 11] 특히 NTR 활성은 암 그리고 저산소증에서 높은 것으로 보고되고 있어 관련 질병의 진단 및 치료의 표적이나 바이오 마커로 간주되고 있다. 또한 나이트로아로마틱 구조를 기반으로 하는 다양한 약물의 대사과정에도 관여하여 NTR 활성은 프로드러그 활성의 표적 단백질로 사용되고 있다. 이러한 인체 내 NTR 활성과 중요성에 대해서는 오랫동안 보고되어왔지만 단백질의 구조는 밝혀지지 않았으며, 박테리아에 존재하는 NTR 활성 단백질 구조만 규명되었다. 따라서, NTR 활성의 규명, 관련 질병의 진단 및 치료제 개발을 위해서는 살아있는 세포의 NTR 활성을 시공간적으로 검출할 수 있는 분석도구의 개발이 필수적이다. 이에, 지금까지 많은 NTR 활성 민감형 유기광분자들이 개발되었고, 우수한 검출능력과 바이오 샘플의 적용력을 보여주었다. 가장 최근에는, NTR 활성을 형광세기의 비율계량형(ratiometry)으로 정밀하게 감지할 수 있는 몇몇 형광 프로브가 개발되었다. 비율계량형 형광 프로브 (ratiometric fluorescent probe)의 대표적 장점은 형광 켜짐(Off-On) 방식의 단점인 세포 자기형광(cell auto-fluorescence), 프로브 주변의 미세환경에 따른 영향, 광 표백(photobleaching) 등을 해결할 수 있어 보다 정밀한 분석이 가능하다는 점이다.[참고문헌 2]
[그림 4A]는 나프탈이미드-쿠마린 조합을 이용한 NTR감응형 비율계량 형광 프로브 개발에 대한 것이다.[참고문헌 12] 해당 프로브는 쿠마린에 기인한 청색 형광을 475 nm에서 보이지만 NTR 활성에 민감하게 반응하여 나프탈이미드의 나이트로 그룹을 아민으로 환원하고 550 nm에서 새로운 녹색 형광을 제공한다. 쿠마린의 형광 세기는 비교적 일정한 수준이지만 나프탈이미드의 형광 세기는 NTR 활성이 증가함에 따라 선형적으로 증가하기 때문에, 이들의 관계에서 도출되는 형광세기의 비율계량적인 수치를 통해 보다 정밀한 분석이 가능해진다. 또한, 이러한 청색/녹색 형광 채널을 통한 비율계량적 변화를 측정하여 NTR 활성이 정상 세포 대비 암세포, 그리고 저산소 상태에서 높게 나타난다는 것을 보여주었다.
마찬가지로, [그림 4B]는 락-플라비륨(locked-flavylium)을 이용한 NTR 감응형 비율계량 형광 프로브 개발에 대한 것이다.[참고문헌 13] [그림 4A]에 소개한 프로브와 비교하여 장파장의 녹색/적색 형광 영역에서 변화를 보이며, 단일 형광분자 시스템으로 비율계량적 수치를 보인다는 점이 특징이다. 해당 프로브는 본래 630 nm에서 강한 적색 형광을 보이지만 NTR 활성에 반응하게 되면 530 nm에서 새로운 녹색 형광을 추가적으로 나타낸다. 이 연구에서는 자궁경부암, 폐암, 근육아 세포를 사용하여 NTR 활성에 대한 프로브의 실시간 검출과 이미징 성능을 확인하였다. 이를 통해, NTR 활성이 정상 세포 대비 암세포에서 높은 수준을 보인다는 것을 효과적으로 보여주었다. 결국, 암의 잠재적 바이오 마커인 NTR 활성을 선택적으로 그리고 고감도로 감지할 수 있는 유기광분자의 개발은 암세포와 정상 세포의 경계를 명확히 하는데 기여하여 암의 조기 진단과 개인 맞춤형 치료법 개발을 가속화할 것으로 기대한다.
5. 퀴논환원효소 민감형 유기광분자
퀴논환원효소(NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1; NQO1)는 NAD(P)H를 조효소로 사용하여 퀴논(quinone) 을 하이드록시퀴논(hydroquinone)으로 환원하는 효소이다.[참고문헌 14] 특히 높은 수준의 NQO1 활성은 폐암, 결장직장암, 간암, 난소암 및 유방암 등의 다양한 암에서 보고되고 있다. 따라서, NQO1은 암 진단 및 치료에서 잠재적인 바이오 마커로 알려졌으며, 이를 이용한 프로드러그의 개발도 활발하다. 이러한 NQO1의 생물학적 및 병리학적 중요성에도 불구하고 이의 암 발생 및 항산화 작용을 포함한 다양한 기작은 여전히 미지의 영역이다. 이를 위해서는, NQO1의 활성을 살아있는 유기체에서 시공간적으로 탐구할 수 있는 분석법의 개발이 중요하다.
[그림 5]는 NOQ1의 활성에 선택적으로 반응하여 형광 변화를 제공하는 유기광분자의 개발에 대한 것이다. 이러한 형광 프로브들은 NOQ1 활성을 감지하는 인지 부위 (recognition site)로 트라이메틸락퀴논(trimethyl lock quinone; TLQ) 유도체를 사용한다. 이는 TLQ의 퀴논 그룹은 형광을 소광시키는데, NOQ1의 효소반응에 의해 하이드록시퀴논으로 변환되고, 순차적인 분자 내 고리화 반응을 통해 신속히 떨어져 나간다. 이러한 과정에서 소광되었던 형광은 다시 복원되어 NQO1의 활성을 나타낸다. [그림 5A]는 NOQ1 활성에 대한 형광 켜짐(turn-On),[참고문헌 15] [그림 5B]는 이중 방출(dual emission) 형태의 유기광분자에 대한 것이다.[참고문헌 16] 이러한 프로브를 이용한 세포 이미징 연구 에서는 NQO1 발현이 낮은 근육아 세포 및 유방암 세포, NQO1 발현이 높은 폐암 세포를 사용하여 명확한 형광 강도를 기반으로 이들을 구별할 수 있음을 입증했다. 따라서, NQO1 민감형 유기광분자는 살아있는 유기체의 NQO1 활성을 시공간적으로 보여주는 유망한 분석 도구로, 다양한 병리적 상황에서 NQO1 활성 수준을 비교하고 관련 질병의 진단 및 진행 단계의 정확한 판단과 효과적인 치료제 개발에 유용한 정보를 제공할 수 있을 것이다.
결 론
기능성 유기광분자는 질병의 바이오 마커 또는 생체 내 구성물질을 높은 선택성, 고감도, 빠른 시간으로 감지할 수 있고, 정성 및 정량적 검출은 물론 시공간적 모니터링을 가능케 하는 생체적합 분자 프로브 혹은 형광 프로브로 사용 될 수 있다. 최근 이러한 기능성 유기광분자의 개발 연구는 센서, 진단, 치료 분야까지 영역이 확장되고 있고, 광범위한 관련 분야에서 큰 주목을 받고 있다. 지금까지 질병과 연관된 여러 물질을 분석하기 위해 많은 형광 프로브가 개발되었고, 이들을 이용한 질병 진단 및 맞춤형 치료를 목표로 하는 다양한 유기체를 이용한 검증 모델들이 확립되었다. 일부 프로브들은 살아있는 유기체에 성공적으로 적용되어 표적 물질을 효과적으로 감지하여 복잡한 생리학적 현상을 시공간적으로 탐색할 수 있는 유망한 도구로 제안되었다. 이러한 유기광분자의 임상 적용까지는 아직 수많은 과제가 남아 있지만 향후에 진단 및 치료 분야에 실제적으로 활용된다면 조기 진단의 어려움, 약물의 심각한 부작용, 치료 예후의 실시간 관찰기법의 부재 등과 관련된 문제점을 개선하거나 해결하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다. 앞으로도 지속적인 관심과 심층적인 연구가 필요한 분야이며 화학, 바이오, 환경, 공학 등의 다학제분야에서 새로운 분석법 및 센서소재 개발에서 기여하고, 진단 및 치료 등의 의료분야 발전에 공헌할 수 있으리라 기대한다.
참고문헌
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윤신아 Shin A Yoon
•숙명여자대학교 화학과, 학사(2014.3-2018.2)
•숙명여자대학교 화학과, 석사 (2018.3-2020.2, 지도교수 : 이민희)
•숙명여자대학교 화학과, 박사과정 (2020.3-현재, 지도교수 : 이민희)
박선영 Sun Young Park
•숙명여자대학교 화학과, 학사(2014.3-2018.2)
•숙명여자대학교 화학과, 석사 (2018.3-2020.2, 지도교수 : 이민희)
•숙명여자대학교 화학과, 박사과정 (2020.3-현재, 지도교수 : 이민희)
이민희 Min Hee Lee
•단국대학교 화학과, 학사(2002.3-2006.2)
•단국대학교 화학과, 석사(2006.3-2008.2)
•고려대학교 화학과, 박사(2008.3-2012.8, 지도교수 : 김종승)
•The University of Texas at Austin 화학과, 박사 후 연구원(2012.10-2015.2, 지도교수 : Jonathan L Sessler)
•숙명여자대학교 화학과 조교수(2015.3-2020.2)
•숙명여자대학교 화학과 부교수(2020.3-현재)